1923 holt ihn Erich Ziegel an die Kammerspiele nach Hamburg, wo er in den nächsten fünf Jahren 71 Rollen übernimmt und bei 32 Inszenierungen Regie führt. Er erarbeitet sich ein breites Repertoire, von klassischen Dramen über Konversationsstücke bis zur zeitgenössischen Dramatik (Frank Wedekind, Carl Sternheim, Georg Kaiser). 1924 debütiert er als Rgesisseur, u.a. inszeniert er die Zweitaufführung von Klaus Manns „Anja und Esther" und 1927 die Uraufführung von Manns „Revue zu Vieren". In beiden Stücken spielt Gründgens mit Erika und Klaus Mann sowie Pamela Wedekind die Hauptrollen. Im Juli 1926 heiratet Gründgens Erika Mann (die Ehe wird am 9. Januar 1929 wieder geschieden). 1927 erhält er ein Engagement an den Kammerspielen des Deutschen Theaters in Berlin. Zwischen 1928 und 1933 inszenisert und spielt er an verschiedenen Berliner Bühnen. 1929 folgt die erste Opernregie bei Mozarts Die Hochzeit des Figaro (unter der musikalischen Leitung von Otto Klemperer), daneben hat er Kabarett-Auftritte mit Grethe Weiser und Ernst Busch in der Nelson-Revue. Im selben Jahr beginnt er auch beim Film zu arbeiten. 

Durch seine Theaterarbeit ist er auf zwielichtige Charaktere festgelegt, in den Gesellschaftskomödien spielt er häufig Verführer, elegant-zynische Lebemänner, Hochstapler und Erpresser - Rollen, die auch beim Film beliebt sind. Den Ganovenanführer „Schränker" in Fritz Langs Tonfilm-Meisterwerk "M - eine Stadt sucht einen Mörder" (1931) gestaltet Gründgens mit manieriert-glatter, eleganter Brutalität und großer krimineller Energie. Dennoch strahlt ein Stück der Komik seiner Untergebenen (Paul Kemp, Theo Lingen) auch auf ihn ab. Verschlossen, stur auf die eigene Ehre bedacht und von kalter Grausamkeit ist auch Gründgens' Baron Eggersdorff in Max Ophüls' Schnitzler-Adaption "Liebelei" (1933).

1932 wechselt er an die Preußischen Staatstheater. Seine erste Rolle ist Mephisto in Lothar Müthels Inszenierung von Goethes Faust. 1934 wird Gründgens Intendant des Staatlichen Schauspielhauses und Staatsschauspieler. 1936 wird er zum preußischen Staatsrat ernannt und heiratet die Schauspielerin Marianne Hoppe (die Ehe wird 1946 geschieden). Im selben Jahr erscheint im Amsterdamer Exil erstmals Klaus Manns Mephisto. Roman einer Karriere. Obwohl Mann stets geleugnet hat, daß seine Hauptfigur die Person seines Ex-Schwagers Gustaf Gründgens meint, gilt der Roman als Schlüsseltext für das Verhältnis des Künstlers zum totalitären Staat im 'Dritten Reich' (1980/81 verfilmt István Szabó den seit 1966 auf Antrag von Gründgens' Adoptivsohn Peter Gorski in Deutschland gerichtlich verbotenen Roman unter dem Titel "Mephisto" mit Klaus-Maria Brandauer. Das Verbot ist bis heute rechtsgültig, wurde jedoch durch die 1981 im Rowohlt Verlag erschienene Taschenbuchausgabe faktisch aufgehoben). 

Von 1937-1945 ist Gründgens Generalintendant der Preußischen Staatstheater. Hier steht die deutsche Klassik an erster Stelle auf dem Spielplan. Beim Film wird Gründgens nun öfter auch als positive männliche Figur besetzt, bleibt dort jedoch weniger wirkungsvoll. 1938 übernimmt er bei der Terra Filmkunst GmbH eine eigene Herstellungsgruppe. Temperamentvoll und temporeich agiert er in Hans Steinhoffs "Tanz auf dem Vulkan" (1938). Daneben spielt er, ebenfalls unter Hans Steinhoff, in historischen Epen ("Das Mädchen Johanna", 1935) und Propagandafilmen ("Ohm Krüger", 1941). Er führt Regie bei der Fliegerkomödie "Capriolen" und inszeniert mit "Der Schritt vom Wege" (1938, mit Marianne Hoppe in der Hauptrolle), eine vielbeachtete Adaption von Fontanes Roman Effi Briest. Der Film "Zwei Welten", den Gründgens mit Nachwuchsschauspielern 1939 inszeniert, erzählt mit deutlich didaktisch-propagandistischer Grundierung vom Ernteeinsatz zweier Jungen aus der Stadt auf einem Gut, in dem sich nahezu wilhelminische Sitten erhalten haben (Drehbuch: Felix Lützkendorf). Die beiden Jungen bringen Schwung und neues Leben in die veraltete Wirtschaft.

1938 und 1941 folgen Operninszenierungen in Wien und Berlin. Die Neuinszenierung des Faust 1941 in Berlin wird Gründgens' persönlicher Triumph. Auch in "Faust - Der Tragödie zweiter Teil" verkörpert er im darauffolgenden Jahr den Mephisto. 

1942 ist Gründgens bei der Truppenbetreuung in Norwegen tätig, 1943 ist er Gefreiter in der Ersatzabteilung Division Hermann Göring und zeitweilig in den Niederlanden stationiert, das Kriegsende erlebt er in Berlin. 

1945/46 verbringt er neun Monate lang in einem sowjetischen Internierungslager. Im Verfahren zur 'Entnazifizierung' wird er von zahlreichen Künstlern, u.a. von Ernst Busch entlastet und im April 1946 auf freien Fuß gesetzt. Gründgens wiederum verwendet sich u.a. für Emmy Sonnemann-Göring und den ehemaligen Reichsfilmintendanten Fritz Hippler (Regisseur des Films "Der ewige Jude", 1941). 

Der aus dem Moskauer Exil zurückgekehrte Regisseur Gustav von Wangenheim holt Gründgens ans Deutsche Theater in Berlin. Bereits im Mai 1946 spielt Gründgens den Christian Maske in Carl Sternheims "Der Snob". Von 1947-1951 ist Gustaf Gründgens Generalintendant der Städtischen Bühnen Düsseldorf, 1951-55 Geschäftsführer des Düsseldorfer Schauspielhauses. Auf dem Spielplan stehen hier neben repräsentativen Klassiker-Aufführungen deutschsprachige Erstaufführungen moderner Autoren wie Arthur Miller, T.S.Eliot und Jean Cocteau.

Ab 1955 ist er Generalintendant des Deutschen Schauspielhauses Hamburg. Er inszeniert u.a. Stücke von Hans Henny Jahnn und Bertolt Brecht. Mit der Produktion "Faust I" (1957) gastiert Gründgens 1959 in Moskau, läßt sie 1960 in einem Film „dokumentieren" und gibt mit ihr 1961 ein weiteres Gastspiel in New York. Nach Ende der Spielzeit 1962/63 legt er die Intendanz nieder. Gustaf Gründgens stirbt am 7. Oktober 1963 während einer Weltreise in Manila.
 

Nach:
CineGraph. Lexikon zum deutschsprachigen Film. München: edition text & kritik 1977 ff.